Diagnóstico molecular da alteração mutagênica nt 230 (del4) no gene MDR1 em cães

Abstract

P-glycoprotein is an adenosine triphosphate (ATP)-driven drug efflux carrier responsible for transport of xenobiotics and multiple classes of drugs, many usually use in veterinary medicine. Encoded by MDR1 gene, also referred to as ABCB1, located on chromosome 14, is expressed in many tissues with secretory or excretory functions, such as liver, kidney and intestine, where it limits drug absorption from the gut and promotes drug excretion into the bile and urine of their substrates. In 2001, a 4 base pair gene deletion mutation in the canine MDR1 gene was identified as MDR1-1▲, ABCB1-1▲, MDR1 MDR1 nt 230 (del4) and associated with an non-functional Pglycoprotein. The clinical correlation is the (hyper) sensitivity of certain dogs breeds, mostly collies, to a few classes of drugs such as anticancer drugs (doxorubicin, vincristine, vinblastine), immunosuppressants (cyclosporine), antiparasitic drugs (ivermectin, moxidectin), steroids hormones (aldosterone, cortisol, dexamethasone), antimicrobial agents (tetracycline, doxycycline, levofloxacin, ketoconazole, itraconazole), analgesics (morphine, methadone), antidiarrheals (loperamide), antiepileptic agents (phenothiazine), cardiac drugs (digoxin, diltiazem, verapamil, talinolol) and others. Dogs with homozygous MDR1 nt 230 (del4) MDR1 mutations (MDR1 - / -) have a higher predisposition to intoxication with substrates of P-gp than heterozygous (MDR1 + / -) and these are more likely than dogs homozygous nonmutant (MDR1 +/ +). After the identification of nt230 (del4) mutation, several molecular techniques have been developed for identification of mutant animals as a diagnostic method. The importance of molecular diagnosis is, after the identification of mutant animals, establish treatment protocols safe, exclude this animals from reproduction (genetic selection program) and investigating the history of adverse drugs reactions... (Complete abstract click electronic access below)

A glicoproteína P (P-gp) é uma proteína transmembrânica ATP-dependente responsável pelo transporte de substâncias xenobióticas e múltiplas classes de drogas, muitas delas comumente utilizadas na medicina veterinária. Codificada pelo gene MDR1 ou ABCB1, localizado no cromossomo 14 de canídeos, é expressa em tecidos de excreção e secreção como fígado, rins e intestinos, a qual limita a absorção nos intestinos e promove a excreção pela bile e urina de seus substratos. Em 2001, uma mutação caracterizada pela deleção de 4 pares de bases (4pb) no gene MDR1 de cães foi identificada como MDR1-1▲, ABCB1-1▲ ou MDR1 MDR1 nt 230 (del4) e associada a formação de uma glicoproteína P afuncional. A correlação clínica para esta mutação é a (hiper)sensibilidade de certas raças de cães, principalmente collies, à algumas classes de drogas como agentes anticancerígenos (doxorrubicina, vincristina, vinblastina), imunossupressores (ciclosporina), antiparasitários (ivermectina, moxidectina), hormônios esteróides (aldosterona, cortisol, dexametasona), antimicrobianos (tetraciclina, doxiciclina, levofloxacina, cetaconazol, itraconazol), analgésicos (morfina, metadona), antidiarreicos (loperamida), antiepilépticos (fenotiazina), glicosídeos cardíacos (digoxina, diltiazem, verapamil, talinolol) entre outros. Cães homozigotos para a mutação (MDR1 -/-) apresentam maior predisposição à intoxicação com substratos da P-gp do que cães heterozigotos (MDR1 +/-) e estes apresentam maior predisposição do que cães homozigotos não mutantes (MDR1 +/+). Mediante a identificação da MDR1 nt 230 (del4), diversas técnicas moleculares foram desenvolvidas para a identificação de animais mutantes como método diagnóstico. A importância do diagnóstico molecular está em, a partir da identificação dos animais mutantes, estabelecer protocolos terapêuticos seguros, excluir... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)