Aspectos clínicos, histopatológicos e expressão gênica do endométrio de cadelas acometidas por hiperplasia endometrial cística, mucometra e piometra

Abstract

Hyperplasic and cystic alteration of the canine endometrium compromise reproduction and fertility and may lead to a degenerative inflammation and infection of endometrium. The progressive process usually proposed as the initiating lesion, is mediated by progesterone and potentially aggravated by estrogens. A separate process caused by local uterine irritation to trophoblastic reaction and bacterial proliferation has been recently proposed as an alternate mechanism leading to pyometra. In order to identify molecular similarity and potential targets for therapeutic intervention and biomarkers for endometrium proliferative conditions in humans and dogs, gene expression profiles were performed in fifteen endometrial biopsy samples from female dogs during luteal phase (diestrus), fifteen affected by endometrial cystic hyperplasia, fifteen by mucometra and fifteen by pyometra, and processed on Affymetrix Canine 1.0 ST array. The transcriptome analysis revealed expression of 115, 23 and 284 significantly genes (p<0,05) altered in the hyperplasic compared with normal endometrium, hyperplasic and aseptic secretory compared with hyperplasic endometrium, and infected compared to hyperplasic and aseptic secretory endometrium, respectively. Gene ontology enrichment analysis revealed genes associated with the cell development, growth, proliferation, function and maintenance, and cell-to-cell signaling and interaction were altered in the hyperplasic and proliferative lesion, and also in aseptic secretory endometrium, such as elevated expression of CYR61, EGR1, FOS, GALNT14, IGKC, SLC47A2, IGFBP3, and low expression of ESR2, SOCS3 and MCOLN3. The proliferative to secretory transition revealed genes associated with immune cell trafficking, and cell-mediated immune response, such as FOSB, MAL, CCL4 and SLPI. The infected endometrium due to bacterial infection revealed elevated expression of chemokines (CCL2, CCL3, CXCS), cytokines (IL8, IL6), proteases ...

O processo degenerativo progressivo em consequência a resposta exagerada do endométrio à exposição crônica de progesterona e estrógeno, endógeno ou exógeno, resulta em hiperplasia endometrial cística (HEC) na maioria das cadelas idosas, e consequente degeneração tecidual, distensão glandular e acúmulo de secreções, que pode resultar em contaminação bacteriana, inflamação supurativa e degenerativa do endométrio, com acúmulo de exsudato nas glândulas endometriais e lúmen uterino, bacteremia, afecção hepatorenal e toxemia. A análise oligoarrays tem sido aplicada com sucesso no estudo da expressão gênica do endométrio; o único tecido com capacidade dinâmica de sofrer remodelação em resposta a variações cíclicas de hormônios esteróides e fatores locais autócrinos e parácrinos. Objetivou-se com este estudo identificar os genes diferencialmente expressos responsáveis pela proliferação e hiperplasia no endométrio de fêmeas caninas acometidas por HEC, mucometra e piometra, comparado com o tecido endometrial normal de fêmeas caninas na fase de diestro. Foi utilizado teste estatístico SAM (Significance Analysis Of Microarray), do programa TMeV v.4.5, por meio de teste estatístico paramétrico (teste t), p<0,05 e ajuste pelo teste de Bonferroni, considerando apenas os conjuntos de genes que com False Discovery Rate iguais ou inferiores a zero, e fold-change > ou < que 3,0. O grupo HEC apresentou 33 genes com expressão aumentada (upregulated) e 45 genes com expressão diminuída (downregulated) em relação ao grupo diestro, com 15 moléculas envolvidas no desenvolvimento, crescimento e proliferação celular e morfologia tumoral. O grupo mucometra apresentou 189 genes upregulated e 150 genes downregulated em relação ao grupo diestro, sendo 26 moléculas associadas ao desevolvimento embrionário e 21 moléculas envolvidas com movimentação celular, desenvolvimento e funcionamento do sistema ...