Investigação do envolvimento de subtipos de adrenoceptores α1 no efeito anti-imobilidade da imipramina no teste de suspensão pela cauda

Abstract

Imipramine is a tricyclic antidepressant inhibitor of norepinephrine and serotonin neuronal reuptake. In addition, the imipramine antagonizes α1-adrenoceptors in the same concentration range that inhibited norepinephrine transporter. However, the imipramine has different affinity to α1-adrenoceptor subtypes presenting higher affinity (10-25-fold) towards α1A- and α1D-adrenoceptors compared to α1B-adrenoceptors. This study investigates the α1-adrenoceptor subtypes involved in the anti-immobility effect of imipramine in the tail suspension test in mice. The anti-immobility effect of imipramine was significantly antagonized by the non-subtype-selective α1-adrenoceptor antagonist prazosin. Neither the selective α1A adrenoceptor antagonist RS-100329 nor the selective α1D-adrenoceptor antagonist BMY-7378 changed the anti-immobility effect of imipramine. However, the selective α1B-adrenoceptor antagonist L-765314 antagonized the anti-immobility effect of imipramine. In addition, mice treated only with RS-100329 or BMY-7378 showed reduced immobility time in comparison to mice treated with vehicle, whereas L-765314 increased the immobility time. These results suggests that the α1B-subtype is the main target for the increased levels of norepinephrine caused by imipramine, and that the selective antagonism of α1A- and α1D-adrenoceptors results in anti-immobility effects

A imipramina é antidepressivo tricíclico cujo principal mecanismo é a inibição da captura neuronal de noradrenalina e/ou serotonina, aumentando os níveis sinápticos dessas monoaminas. Além disso, a imipramina, bem como outros antidepressivos tricíclicos, antagonizam os adrenoceptores α1 na mesma faixa de concentração em que inibem o transportador de noradrenalina. Por outro lado, estudos recentes mostraram que a imipramina tem afinidades distintas para os três subtipos de adrenoceptores α1, (α1A, α1B e α1D), ou seja, aproximadamente 25 vezes mais seletiva para α1A em relação aos adrenoceptores α1B e 10 vezes para adrenoceptores α1D em relação aos adrenoceptores α1B. Isso sugere que seu mecanismo de ação possa estar relacionado com essa característica, uma vez que, ao aumentar os níveis sinápticos de noradrenalina, antagoniza α1A e α1D, mas deixa relativamente livre α1B. Então, o objetivo desta tese foi investigar a participação dos adrenoceptores α1A, α1B e α1D no efeito anti-imobilidade da imipramina no teste de suspensão pela cauda em camundongos. Para isso, camundongos foram submetidos ao teste de suspensão pela cauda, com a administração de diversos antagonistas seletivos e não-seletivos para subtipos α1. Os testes foram realizados utilizando a imipramina associada ao prazosin, antagonista não-seletivo para adrenoceptores α1, RS-100329, antagonista seletivo pra α1A, L-765314, seletivo par α1B e BMY-7378, seletivo para α1D. Os animais também foram avaliados com administrações únicas dos antagonistas. Esta tese mostrou que a administração concomitante de prazosin ou o L-765314 reverteram o efeito anti-imobilidade da imipramina. Por outro lado, nem o RS-100329 ou BMY-7378 modificaram o efeito anti-imobilidade da imipramina. Além disso, a administração de apenas o RS-100329 ou BMY-7378 apresentou efeito anti-imobilidade no teste de suspensão pela cauda. Isso indica que o efeito ...