Avaliação farmacológica de candidatos a fármacos para o tratamento da anemia falciforme

Abstract

A anemia falciforme (AF) é a doença hematológica hereditária crônica de maior prevalência no Brasil, causada por uma mutação pontual no gene da β-globina, levando as hemácias a adquirirem formato de foice quando em estado desoxigenado. Essa alteração estrutural causa aumento da adesão celular, hipóxia local, vaso-oclusão e alterações na coagulação. O quadro clínico dos pacientes é diversificado, predominando a dor causada pelo processo inflamatório agudo e crônico, além de complicações que podem ocasionar infarto de tecidos e órgãos, levando à morte. O único fármaco aprovado pelo FDA disponível para o tratamento da doença é a hidroxiuréia (HU), mas, devido a sua toxicidade, têm sido intensificadas as buscas por novas possibilidades terapêuticas. O fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) é uma citocina pró-inflamatória presente em grande quantidade nos pacientes portadores da doença, e o óxido nítrico pode contribuir para vasodilatação e proteção vascular. Assim, propôs-se a síntese e avaliação farmacológica de candidatos a fármacos para o tratamento da AF, desenhados com o propósito de apresentar propriedades inibidoras do TNF-α e doadoras de óxido nítrico (NO). Foi avaliada a estabilidade química dos compostos sintetizados, em água, pH 1,2 e pH 7,4, sendo o Composto II o mais estável tanto em pH ácido como em água. Em pH básico, todos os compostos se mostraram instáveis. Os compostos III e VI apresentaram uma maior inibição da agregação plaquetária, atividade também atribuída à capacidade de doação de NO. O composto III foi o único a mostrar-se inibidor de TNF-α e IL-1β, em todas as concentrações avaliadas, e, também, mostrou-se inibidor de NO, no teste induzido por LPS. Diante de todos os ensaios realizados, o composto III é o mais promissor candidato a fármaco, entre os compostos sintetizados, para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme.