Efeito de um inibidor de leucotrienos no processo inflamatório decorrente da infecção por Paracoccidioides brasiliensis em camundongos geneticamnte selecionados

Abstract

Leucotrienos são mediadores clássicos da resposta inflamatória, descritos como agentes quimiotáticos e reguladores da atividade microbicida de células do sistema imune inato, tendo papel protetor contra diferentes agentes infecciosos. Neste estudo, nós investigamos o envolvimento de leucotrienos no curso da paracoccidioidomicose murina a partir dos seguintes parâmetros imunológicos: influxo celular, atividade da mieloperoxidase, produção de NO, produção de citocinas e recuperação fúngica em pulmões de camundongos selecionados de acordo com a intensidade da sua resposta inflamatória aguda máxima (AIRmax) e mínima (AIRmin). Observamos que a infecção por P. brasiliensis induz considerável produção de citocinas IL-6, IL-10, IFN- e TNF-, promove o recrutamento celular e produção de NO nos pulmões em diferentes períodos de estudo. Nos animais tratados com um inibidor as síntese de leucotrienos (MK886) observamos uma menor produção das citocinas IFN-, IL-6 e TNF- concomitante com a queda do influxo de neutrófilos, e também diminuição na produção de NO, esses resultados podem explicar uma maior carga fungica nos pulmões de animais que tiveram a síntese de leucotrienos inibida, sugerindo aos leucotrienos um possível papel protetor na paracoccidioidomicose experimental. Animais da linhagem AIRmax apresentaram menor carga fungica quando comparado com animais AIRmin, este resultado pode ser relacionado ao fenótipo da AIR quanto à migração de neutrófilos, além de uma menor produção de NO e citocinas pró-inflamatórias, conferindo aos camundongos com background AIRmax maior resistência a infecção por P.brasiliensis.

Leukotrienes are classic inflammatory response mediators considered chemotactic agents and microbicide activity regulators in cells of the innate immune system, playing a protective role against different infectious agents. In this study, we investigated the involvement of leukotrienes in the course of murine paracoccidioidomycosis based on the following immunologic parameters: cell influx, mieloperoxydase activity, NO production, cytokine production, and fungal recovery in lungs of mice selected according to the intensity of their low (AIRmin) and high (AIRmax) acute inflammatory response. Infection by P. brasiliensis induced considerable production of the cytokines IL-6, IL-10, IFN-, and TNF-, and led to cell recruitment, as well as NO production, in lungs at different study periods. In animals treated with MK886, a leukotriene biosynthesis inhibitor, IFN-, IL-6 and TNF- production was lower, while neutrophil influx and NO production decreased. These results may explain the higher fungal load in lungs of animals in which leukotriene synthesis was inhibited, suggesting that leukotrienes have a possible protective role in experimental paracoccidioidomycosis. AIRmax animals had lower fungal load relative to AIRmin ones, which can be related to the AIR phenotype regarding neutrophil migration, besides lower production of NO and pro-inflammatory cytokines; thus, mice presenting AIRmax background are more resistant to infection by P.brasiliensis.