Simulações por dinâmica molecular fine-e coarse-grained das interações intermoleculares entre peptídeos antimicrobianos da família Mastoparano e membranas modelo

Abstract

Peptídeos antimicrobianos são moléculas biologicamente ativas que, geralmente, tem as membranas fosfolipídicas como alvo primário. Resultados de diferentes técnicas experimentais têm sugerido que esses peptídeos permeabilizam as membranas pela formação de poros. Parte dos peptídeos caracterizados apresentam especificidade de disrupção para membranas de bactérias, em detrimento das membranas dos hospedeiros. Essa característica tem atraído a atenção da comunidade científica internacional, porque indica que estas moléculas podem ser modelos para o desenvolvimento de novos antibióticos, portanto o entendimento do mecanismo de ação, ou seja, do mecanismo de formação de poro, tem extrema importância. Simulações por Dinâmica Molecular foram produzidas para investigarmos o impacto que peptídeos antimicrobianos da família Mastoparano tem sobre membranas lipídicas modelo. Dois cenários foram explorados: (i) de baixa concentração peptídeo/lipídeo, P/L=1/128, que consistia de simulações fine-grained das interações de um peptídeo com uma bicamada pura de 128 lipídeos aniônicos (POPG) ou zwiteriônicos (POPC); (ii) de alta concentração, P/L=1/21, que abordava as interações de seis peptídeos com uma bicamada mista de 128 lipídeos POPC/POPG (1/1) usando uma modelagem coarse-grained. Tomando o peptídeo MP1 como caso paradigmático, verificamos que em baixo P/L é possível sugerir que sua característica seletiva surge da capacidade de coordenar e perturbar maior número de lipídeos em membrana aniônica comparada à neutra. Essa capacidade fica acentuada nas simulações com membrana mista, onde a atração dos lipídeos aniônicos pelos peptídeos catiônicos guiou a separação local e a formação de domínios de lipídeos aniônicos, o que facilitou o afinamento local da membrana e a formação de poro transmembrânico. Esses achados ajudam a explicar como peptídeos

Antimicrobial peptides are biologically active molecules that, usually, have the phospholipid membranes as a primary target. Results from different experimental techniques have suggested these peptides permeabilize membranes by the pore formation. Part of the characterized peptides have specificity of disruption for bacterial membranes, instead of host membrane. This feature has attracted the attention of the international scientific community, because it indicates that these molecules can be models for the development of novel antibiotics, so understanding the mechanism of action, ie, the mechanism of pore formation, is extremely important. Molecular dynamics simulations were performed to investigate the impact of antimicrobial peptides from the Mastoparano family have on model lipid membranes. Two scenarios were explored: (i) of low peptide/lipid concentration, P/L=1/128, which consisted of fine-grained simulations of the interactions of a peptide with a pure bilayer of 128 anionic (POPG) or zwitterionic (POPC) lipids; (ii) of high concentration, P/L=1/21, which addressed the interactions of six peptides with a mixed bilayer of 128 POPC/POPG (1/1) lipids, using a coarse-grained modeling. Taking the MP1 peptide as a paradigmatic case, we found that in low P/L is possible to suggest that its selective feature arises of its ability to coordinate and disturb large number of lipids in the anionic membrane compared to neutral one. This ability is accentuated in simulations with mixed membrane, where the attraction of the anionic lipids by the cationic peptides led to the local segregation and formation of POPG lipid domains, which facilitated the local thinning of the membrane and the formation of transmembrane pore. These findings help to explain how short peptides, such as MP1, are able of forming pores in a membrane whose thickness is larger than the length of the peptide