Investigação da participação de adrenoceptores α1 no efeito antinociceptivo da amitriptilina em um modelo de dor neuropática

Abstract

Tricyclic antidepressants, such as amitriptyline, are inhibitors of serotonin and norepinephrine neuronal reuptake and this action has been implied in changes in pain threshold supporting its use to alleviate neuropathic pain. Although is known that 1 adrenoceptors participate in the antinociceptive effect of amitriptyline it is unclear which receptor subtype is the target for the increased synaptic levels of norepinephrine resultant from the inhibition of neuronal uptake. Paradoxically, several tricyclic antidepressants including amitriptyline also behave as antagonists of 1 adrenoceptors with different affinities for its subtypes: these drugs have 10 to 100-fold higher affinities for 1A than for 1B and 1D adrenoceptors. This work investigated the involvement of 1 adrenoceptors subtypes in the antinociceptive effect of the amitriptyline in a constriction of the sciatic nerve in rats by determining the effects of subtype selective 1 adrenoceptors antagonists. Fifteen days later, mechanical hyperalgesia was analyzed in a Randall-Selitto test. The 1A-selective antagonist RS100329 was the most potent antagonist of the contractions of the rat prostate, whereas the 1D-selective antagonist BMY 7378 (up to 100g/Kg) was unable to affect these contractions. The antagonist prazosin, BMY 7378 and 5-methyl urapidil inhibited the antinociceptive effect of the amitriptyline. However, the highly selective 1A adrenoceptor antagonist RS100329 was unable to affect the antinociception induced by amitriptyline. These results point out that 1B and/or 1D adrenoceptors, but not 1A, are involved in the antinociceptive effects of amitriptyline

Os antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina, são inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, causando uma mudança no limiar da dor, sendo usados no tratamento de dores neuropáticas. Embora saibamos que os adrenoceptores α1 estejam envolvidos na antinocicepção da amitriptilina, não é claro que subtipo desse receptor é alvo do aumento de noradrenalina na fenda sináptica resultante da inibição da recaptação neuronal. Paradoxalmente, a amitriptilina também se comporta como antagonista competitivo de adrenoceptores α1, com afinidades diferentes pelos seus subtipos, sendo de 10 a 100 vezes mais elevadas nos adrenoceptores α1A do que para α1B e α1D. Este trabalho investigou o envolvimento dos subtipos de adrenoceptores α1 no efeito antinociceptivo da amitriptilina na constrição do nervo ciático em ratos, determinando os efeitos de antagonistas seletivos dos subtipos de adrenoceptores α1, e comparou estes efeitos com a potência destas drogas na inibição da contração da próstata de rato em resposta à fenilefrina, um modelo de efeito mediado por adrenoceptores α1A. Quinze dias após a cirurgia de constrição do nervo ciático, a hiperalgesia mecânica foi analisada no teste Randall-Selitto. O antagonista seletivo de α1A RS100329 foi o mais potente antagonista no experimento de contração da próstata de rato in vivo, ao passo que o antagonista seletivo α1D BMY 7378 não foi capaz de afetar as contrações causadas pela fenilefrina. O antagonista prazosin, BMY 7378 e 5-metilurapidil inibiram o efeito antinociceptivo da amitriptilina. No entanto, o antagonista altamente seletivo de α1A RS100329 não foi capaz de afetar a antinocicepção induzida pela amitriptilina. Tais resultados apontam que adrenoceptores α1B e/ou α1D, mas não α1A, estão envolvidos nos efeitos antinociceptivos da amitriptilina