Avaliação da apoptose e resposta Th17 em modelo murino de esporotricose

Abstract

The discovery of T helper 17 (Th17) cells, along with many other Th cell subsets in the recent years, has expanded the Th1/Th2 paradigm that had persisted since its proposition by Mosmann and colleagues in 1986. Defined by the characteristic expression of the transcription factor retinoic acid receptor-related orphan receptor γt (RORγt) and production of interleukin (IL)-17, Th17 cells are powerful inducers of tissue inflammation with a recognized role against extracellular bacteria and fungi and in the maintenance of mucosal homeostasis. Despite all this, the interest in their study came from the pivotal role they play in the development of major chronic inflammatory conditions such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and Crohn’s disease, reason why they have been the target of promising new therapies specifically aimed at their blockade. Accordingly, the identification of opportunistic pathogens whose clearance relies on the Th17 response is of huge prophylactic importance, for they could become a risk for patients subjected to anti-Th17 therapies. As shown here for the first time, this applies to Sporothrix schenckii, the agent of sporotrichosis, whose clinical importance was, until now, almost exclusively limited to immunodepressed individuals, either as a consequence of pharmacological treatment against transplant rejection or cancer, or due to various primary or acquired immunodeficiency disorders. In light of the above, the aim of this study was to assess the role of the Th17 response in the S. schenckii infection and its importance for the animal’s ability to eliminate the infection. In order to do that, we developed a murine model of S. schenckii systemic infection and assessed the development and effector cytokines production from Th17 cells. Additionally, the Th17 response’s importance for infection control was assessed by treating mice with an anti-IL-23p19 neutralizing monoclonal antibody, which was aimed at ...

A descoberta recente das células T “helper” 17 (Th17) e de inúmeros outros subtipos de células Th expandiu o paradigma Th1/Th2, que persistia desde sua introdução por Mosmann e colaboradores em 1986, mas que não fornecia explicação suficiente para uma série de condições homeostáticas e patológicas. Definidas caracteristicamente pela expressão do fator de transcrição “retinoic acid receptor-related orphan receptor” γt (RORγt) e pela produção de interleucina (IL)- 17, as células Th17 são potentes indutoras de inflamação tecidual, com reconhecido papel no combate a bactérias e fungos extracelulares e na manutenção da homeostasia em mucosas. Apesar disso, o interesse pelo seu estudo veio do papel central que desempenham no desenvolvimento de condições inflamatórias crônicas importantes como esclerose múltipla, artrite reumatóide e doença de Crohn, razão pela qual têm sido alvo de novas e promissoras terapias especificamente voltadas para o seu bloqueio. Nesse sentido, tem importância profilática a identificação de patógenos oportunistas cuja eliminação dependa da resposta Th17 e que possam representar risco a pacientes submetidos a terapias anti-Th17. Conforme mostramos aqui pela primeira vez, este é o caso do fungo Sporothrix schenckii, causador da esporotricose, e que até agora apresentava importância clínica quase que exclusivamente limitada a pacientes imunodeprimidos, quer seja como consequência do tratamento farmacológico da rejeição a transplantes ou contra o câncer, ou por imunodeficiências primárias ou adquiridas diversas. Diante disso, o objetivo desse estudo foi avaliar a participação da resposta Th17 na infecção por S. schenckii e qual o grau de importância desta para a capacidade do animal eliminar a infecção. Para isso, nós desenvolvemos um modelo de infecção sistêmica por S. schenckii em camundongos e avaliamos o desenvolvimento das células e a produção de ...