Mecanismos moleculares envolvidos na hipertrofia cardíaca em ratos com regurgitação aórtica tratados com paroxetina

Abstract

Aortic regurgitation (AR) causes volume overload to the heart culminating with left ventricle dilation and eccentric hypertrophy. A very common co-morbidity associated with cardiovascular disease is depression. Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) are widely prescribed as antidepressants. Our laboratory has showed that paroxetine (parox), an SSRI, treatment for 4 weeks prevented ventricular dilation preserving fractional shortening. Neurohumoral and peripheral changes might be involved in this improvement. Our hypothesis is that parox could act indirectly, in a oxytocin-dependent manner, or directly in the heart. Trying to understand the mechanism involved in the improvement of fractional shortening, we verify the expression of several genes involved in heart hypertrophy in vivo and in vitro. For the in vivo studies male Wistar rats (280-300kg) were submitted to AR surgery, by retrograde puncture of the aortic valves leaflets, or sham surgery. Morphofunctional variables of the hearts were analyzed by echocardiograms at week 4 and 8. The animals were divided in 4 groups: AR+Parox, AR+Saline, Sham+Parox and Sham+Saline. Parox (10mg/kg) was administered subcutaneously for 4 weeks and saline was used as control. At week 8 the animals were euthanized for tissue collection and posterior analysis of hypertrophic markers gene expression by RTq-PCR. To investigate the effects of parox in vitro we use H9c2 cell line. This cells were pre-treated or not with phenilephrine (phenil, 100μM), an α-adrenergic agonist, and then parox (300μM) was added to the culture. Our results show that AR model was able to produce morphofunctional changes, related to volume overload, in the heart and increase gene expression of cardiac hypertrophy markers. In addition, AR+Parox group preserved fractional shortening (45,67±1,52 vs 31,97±3,08) and decrease gene expression of β-MyHC (1,45±0,14 vs 1,97±0,15), microRNAs - 208b (1,29±0,09 vs 2,37±0,09) and...

A regurgitação aórtica (RA) determina sobrecarga de volume ao coração culminando com dilatação e hipertrofia excêntrica do ventrículo esquerdo. Uma das co-morbidades associada às doenças cardiovasculares é a depressão. Entre os antidepressivos mais prescritos encontramos os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). O tratamento com paroxetina (parox), um ISRS, preserva a fração de encurtamento do coração de ratos com RA. Alterações neurohumorais e periféricas podem estar envolvidas nessa melhora. A parox favorece a neurotransmissão serotoninérgica e pode aumentar a ocitocina e/ou peptídeos natriuréticos circulantes, ou pode ter ação direta sobre o coração melhorando a contratilidade cardíaca. Visando compreender melhor o efeito do tratamento com a parox na preservação da fração de encurtamento, verificamos a expressão de genes envolvidos com a hipertrofia e contratilidade cardíacas in vivo e in vitro. Para o estudo in vivo, ratos Wistar (280-300kg) foram submetidos à cirurgia de RA ou controle. A RA foi induzida por punção retrógrada dos folhetos valvares e as variáveis morfofuncionais foram analisadas por ecocardiograma, nas semanas 4 e 8 de observação. Os animais foram divididos em 4 grupos: RA+Parox, RA+Salina, Cont+Parox e Cont+Salina, e a partir da 4a semana parox (10mg/kg) foi administrada subcutaneamente por 4 semanas e salina foi utilizada como controle. Na 8a semana, os animais foram eutanasiados para a coleta do tecido cardíaco e posterior análise da expressão gênica por RT-qPCR de marcadores cardíacos de hipertrofia nos grupos experimentais. No estudo in vitro utilizamos a linhagem celular H9c2 para testar o efeito da parox (300μM) sobre essas células previamente desafiadas ou não com fenilefrina (fenil, 100μM). Os resultados in vivo mostraram que a RA produziu alterações morfofuncionais no coração relacionadas à sobrecarga de volume e aumentou a expressão gênica...