Estudo da variabilidade da região promotora do gene HLA-F em amostras brasileiras do estado de São Paulo

Abstract

O HLA-F é um gene de classe I não clássico do Complexo de Antígenos Leucocitários Humanos (HLA). A molécula HLA-F parece apresentar atividade tolerogênica e de imunorregulação, uma vez que, assim como os outros genes não clássicos (HLA-G e HLA-E), apresenta um limitado polimorfismo e relativa conservação entre espécies. Além disso, estudos indicam que a HLA-F pode estabilizar outras moléculas HLA em conformação aberta, influenciando, portanto, a apresentação de antígenos. Pouco se sabe sobre a biologia do HLA-F e o perfil de variabilidade deste gene em populações mundiais. O objetivo deste trabalho foi avaliar a variabilidade e estrutura de haplótipos da região promotora distal do gene HLA-F, em 204 amostras brasileiras do estado de São Paulo, utilizando sequenciamento de nova geração. Foram encontrados 15 pontos de variação, dos quais a maioria possui frequência superior a 15% para o alelo alternativo. Esses pontos de variação estão arranjados em pelo menos 6 haplótipos distintos, no entanto mais de 50% das sequências de promotor HLA-F encontradas nesta amostragem correspondem a um único haplótipo. Foi detectado um elevado desequilíbrio de ligação entre a região do promotor distal e a região codificadora do gene HLA-F, demonstrado pela presença de apenas poucos haplótipos estendidos diferentes. A conservação da região promotora distal do HLA-F pode estar relacionada com o perfil de ligação de fatores de transcrição.

The HLA-F locus is a non classical class I gene of the Human Leukocyte Antigen Complex. The HLA-F molecule might present tolerogenic and immunoregulatory features, mainly because it presents the same characteristics of other non classical genes, such as HLA-G and HLA-E, i.e., limited polymorphism and conservation among species. Moreover, recent studies do indicate that HLA-F may stabilize other HLA molecules presenting open conformations, thus it might influence antigen presentation. Little is known about the HLA-F biology and the pattern of variation and haplotypes of this gene in worldwide populations. This study aims to evaluate the variability and haplotype structure of the HLA-F distal promoter segment in 204 Brazilian samples from the state of São Paulo, using next generation sequencing approaches. We detected 15 variable sites, most of them presenting frequencies greater than 15% for the alternative allele. These polymorphisms were arranged into 6 different promoter haplotypes, 50% of all HLA-F promoters correspond to a single haplotype. There is a strong linkage disequilibrium between the distal promoter and the coding region, as demonstrated by the presence of only few extended haplotypes. The conservation of the distal promoter region of the HLA-F gene may be associated with the transcription factors binding profile.